01 溶瘤病毒療法行業概況
1.1 定義
溶瘤病毒(oncolytic virus OVs)，“溶瘤”即將腫瘤“溶解”（也就是殺死），它是一類新的治療藥物，可通過選擇性殺傷腫瘤細胞和誘導全身抗腫瘤免疫的雙重作用機制實現抗腫瘤效果。溶瘤病毒治療癌癥的基本思路是：將天然或經過基因重組的病毒，選擇性地感染癌細胞，通過病毒自身的復制殺死并裂解癌細胞,釋放出的病毒繼續侵入癌細胞發揮作用。與此同時，癌細胞裂解后釋放的腫瘤抗原便能夠引起免疫應答反應，引導免疫系統對其他癌細胞甚至遠端病灶展開攻擊。溶瘤病毒是一個功能分類，并不是一個生物學分類，至今用于溶瘤治療的病毒高達數十種。
根據其是否進行過改造，主要可以分為兩類：一類是經過基因重組優先在腫瘤細胞內進行增殖的病毒 ，主要有單純皰疹病毒、腺病毒、麻疹病毒以及牛痘病毒等；另一類則是野生型病毒株和天然的弱毒病毒株 ，比如呼腸孤病毒，新城疫病毒和副痘病毒等。
圖表1：常用溶瘤病毒比較 （資料來源：生物世界，智銀醫藥資料庫）
與其他腫瘤免疫療法相比較，溶瘤病毒具有殺傷效率高、靶向性好、不良反應小、多種殺傷腫瘤途徑、避免耐藥性以及成本低廉等優勢。
溶瘤病毒可以在不同類型的腫瘤和不同進展階段的腫瘤，甚至在轉移性和無法治愈的癌癥中提高總的生存率。對于晚期癌癥病人，溶瘤病毒療法被認為是挽救生命重要的手段之一，而且溶瘤病毒治療能夠誘導達到完全消退或緩解。
圖表2：適用于腫瘤治療的幾種溶瘤病毒示意圖 （資料來源：Front Med，智銀醫藥資料庫）
1.2 作用原理
1.2.1 基本原理
2019年美國癌癥研究協會（American Association for Cancer Research, AACR）在其年度抗癌報告中將溶瘤病毒歸類為繼手術、放療、化療和靶向治療后，新的免疫治療方法。
該療法摒棄了傳統手術治療容易造成患者創口大、易感染，及放射治療過程中殺敵一千、自損八百的敵我不分和化學藥物治療過程中極易產生耐藥性，副作用明顯等治療短板，將個性化靶向治療方法真正的應用到臨床。
目前大多數溶瘤病毒的開發都是基于野生型病毒的改造，當然包括應用最大的腺病毒或腺相關病毒的重塑。但無論如何改變，溶瘤病毒對腫瘤細胞的殺傷機制都基本概括為以下三點：
溶瘤病毒通過病毒特異性受體介導的機制進入細胞。通常，在腫瘤細胞上高度表達特定的病毒進入受體；另外，還有通過重新靶向溶瘤病毒以通過腫瘤特異性受體進入細胞來改善腫瘤選擇性的努力。
與正常靜止細胞相比，腫瘤細胞具有高代謝和復制活性，快速的細胞分裂增加了病毒復制。此外，腫瘤驅動突變特異性地增加了腫瘤細胞中病毒復制的選擇性，且許多腫瘤細胞具有抗病毒I型干擾素信號傳導的缺陷，因此支持選擇性病毒復制。
腫瘤微環境中病毒復制會促使先天免疫和適應性免疫激活，這種激活限制了病毒在正常細胞中的傳播。重要的是，病毒的存在以及細胞裂解、腫瘤抗原的釋放和危險相關的分子模式，可以克服腫瘤微環境中的免疫抑制并促進抗腫瘤免疫。
眾所周知，腫瘤不只是一大團癌細胞無規則的聚集在一起，而是一個復雜的系統。里面不僅僅有癌變的細胞，還有很多共生的正常細胞，比如血管細胞，免疫細胞等，正常細胞和癌細胞之間相互作用，相互影響。
圖表3：溶瘤病毒療法的發展及作用機制 （資料來源：生物谷，智銀醫藥資料庫）
1.2.2 “冷腫瘤”與“熱腫瘤”
免疫細胞是最常見的、與癌細胞共生的正常細胞類型。如果浸潤腫瘤組織中的免疫細胞多，那么這個腫瘤就是“熱腫瘤（hot tumor）”，反之則是“冷腫瘤（cold tumor）”。大家之所以這么關心癌細胞的冷熱，是因為現在很受追捧的“免疫檢查點抑制劑療法”對“熱腫瘤”有用，而對“冷腫瘤”基本無效。
因為熱腫瘤中已經存在免疫細胞，尤其是T淋巴細胞，但是這些T細胞已經被腫瘤細胞結合并束縛，而免疫檢查點抑制劑能夠解除腫瘤對T細胞的“剎車”效應，這些被釋放的T細胞能夠迅速動員，快速殺傷腫瘤細胞。
而對于“冷腫瘤”來說，免疫細胞很難識別并殺傷，免疫檢查點阻斷劑也就很難發揮功效。從這一點出發，對于有極少腫瘤浸潤性T淋巴細胞（TIL）附著的“冷腫瘤”來講，通過抗原暴露的方式激活全身免疫，招募高水平的腫瘤浸潤性T淋巴細胞包圍腫瘤細胞，使“冷腫瘤變熱”，無疑是溶瘤病毒最好的抗腫瘤方式。
圖表4：免疫性冷腫瘤的治療方式概述圖 （資料來源：Nature Reviews Drug Discovery volume，智銀醫藥資料庫）
1.2.3 表位擴張效應與良好預后
在細胞免疫過程中，依據抗原表位刺激機體免疫應答的強弱，可將其分為兩類：
?。?）優勢表位（dominant epitope） ，其具有強免疫原性，在剛開始接觸免疫細胞時，可首先激發免疫反應；
?。?）隱蔽表位（cryptic epitope），其隱藏于抗原大分子內部或密度較低，在后續應答過程中，才可激活免疫細胞。
據發現，特定抗原刺激機體后，免疫系統首先針對優勢抗原表位產生應答，但往往尚不足以清除該抗原，隨著免疫應答過程的持續，機體可相繼針對更多抗原表位（包括隱蔽表位）產生應答，而整個免疫反應也隨之增大，此現象稱為表位擴張（epitope spreading）。
良好的預后是臨床實驗期望的結果。腫瘤組織經溶瘤病毒處理后，能夠激發局部的甚至是全身性的免疫反應，進一步攻擊腫瘤殘存碎片，通過表位擴張現象清除隱藏或發生轉移的腫瘤細胞，使患者預后良好，達到不再復發或者惡化轉移的目的。
當然，表位擴展的過程中更多的需要我們臨床醫生依據臨床表現做出適當的藥物或人為干預，以防誘發自身免疫疾病。Kaufman等人于2016年綜述了目前已知的溶瘤病毒在人體腫瘤細胞中復制并激活局部及全身免疫反應的分子細節。即溶瘤病毒的治療功效取決于直接的細胞裂解作用和間接的抗腫瘤免疫反應激活這兩者的結合。
腫瘤細胞一旦感染溶瘤病毒后會啟動由內質網（endoplasmic, ER）應激和遺傳毒性應激組成的抗病毒反應。這種反應導致活性氧（reactive oxygen species, ROS）的上調和抗病毒細胞因子產物的啟動。ROS和細胞因子，特別是（I型干擾素（type I interferons, IFNs）會從被感染的癌細胞中釋放出來并激活抗原遞呈細胞antigen presenting cells, APC）、CD8+ T細胞和自然殺傷性（natural killer, NK）細胞等免疫細胞。
緊接著，溶瘤病毒積累到一定量后，產生溶瘤效應，釋放病毒后代，進一步釋放病源相關分子模式，危險相關分子模式信號以及包括新抗原在內的腫瘤相關抗原。其中，釋放的病毒后代通過傳播繼續感染其他腫瘤細胞。
圖表5：溶瘤病毒誘導局部和全身抗腫瘤免疫 （資料來源：Nature，智銀醫藥資料庫）
1.3 發展歷程
實際上，OVs的發現已經有百年歷史，大致可分為3個階段：野生病毒株發現應用階段（1904-1990年）、基因改造病毒株研發階段（1991-2000年）和基因插入及聯合治療增效階段（21世紀）。
20世紀早期，不斷存在病毒感染的腫瘤患者出現病情緩解或痊愈的案例，這引起了研究人員的好奇，隨后便誕生了溶瘤病毒的概念及相關研究。
20世紀中后期，研究人員開始使用免疫接種或病毒感染的方式，進行癌癥腫瘤治療并取得一定成效。但由于當時技術有限，臨床主要都是采用天然弱病毒株（水痘病毒、麻疹病毒等），這類毒株對腫瘤細胞殺傷能力有限，容易激活宿主免疫系統被清理，還易引發相關的并發癥，研究人員難以有效控制病毒病原性。而當時，化療和放療又顯示出了顛覆性的療效，使得溶瘤治療被忽視，研究跌入低估。
20世紀晚期，隨著病毒學和基因工程技術的不斷發展，研究人員能夠對病毒基因進行改造，這大大提高了溶瘤病毒在腫瘤治療方面的效果、特異性和安全性。之后，溶瘤病毒就開啟了腫瘤治療的新紀元。
圖表6：溶瘤病毒發展歷程 （資料來源：健康界，智銀醫藥資料庫）
進入21世紀，截至2021上半年，全球已有至少四款溶瘤病毒療法獲批上市，分別為rigvir（ECHO-7病毒）、安柯瑞（重組人5型腺病毒）、T-Vec（單純皰疹病毒），Delytact。
1998年美國基于HSV-1再次深度開發為G207試用于惡性神經膠質瘤I期臨床試驗(Whisenhunt et al 2015)，再到2009年日本基于HSV-1開發的第三代溶瘤病毒G47Delta開展針對膠質母細胞瘤的I期臨床試驗(Fukuhara et al 2005)。
2015年被美國食品藥品監督局（U.S. Food and Drug Administration, U.S. FDA）批準美國安進(Amgen)公司上市的基于HSV-1（1型單純皰疹）病毒基因改造產品 T-VEC（talimogene laherparepvec）（隨后被歐盟批準上市），是第一個獲批應用于臨床的靶向黑色素實體瘤治療的溶瘤病毒，可明顯延長患者的總生存期，這標志著溶瘤病毒治療已經走向成熟。
T-VEC 的開發是基于皮膚和淋巴結有轉移性黑色素瘤損傷患者的三期臨床試驗，通過可致唇皰疹的1型單純皰疹病毒（HSV-1）共表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）經瘤體內注射，感染腫瘤細胞并在其內復制、裂解癌組織，并激活全身免疫反應的過程，主要用于治療轉移性，經手術無法祛除的黑色素瘤，屬第二代HSV-1產品。
圖表7：已上市溶瘤病毒 （資料來源：智銀醫藥資料庫）
1.4 溶瘤病毒常見種類
溶瘤病毒療法基于病毒的細胞裂解能力對腫瘤細胞進行殺傷，有多種常用病毒并可通過基因編輯技術進行修飾以提高靶向效率。
病毒因其天然的細胞裂解功能，是殺傷腫瘤細胞的有效選擇。從最初的天然病毒到經過基因編輯的病毒，溶瘤病毒的種類也從最初的皰疹病毒發展到十多種常用的病毒，其中腺病毒以其基因編輯的簡易性和使用的靈活性成為了最為常用的溶瘤病毒。
其它常用的病毒包括單純皰疹病毒、牛痘病毒、新城疫病毒、麻疹病毒、呼腸孤病毒、柯薩奇病毒、脊髓灰質炎病毒等。溶瘤病毒的種類跨越單鏈到雙鏈，從RNA到DNA，從天然到基因編輯，極大地提升了該療法的在實體瘤臨床治療中的靈活性。
圖表8：主要的溶瘤病毒對比 （資料來源：Oncoimmunology，智銀醫藥資料庫）
1.5 溶瘤病毒療法與其它腫瘤療法對比
溶瘤病毒療法由于病毒獨特的生物特性，對于實體瘤療效顯著，總體副作用較低，價格較其它創新療法低，為腫瘤患者提供了新的治療選擇。
傳統腫瘤療法包括手術切除、化療、放療，對早期腫瘤具有較強的殺傷力，患者預期良好，但是對于中晚期患者通常療效不佳，加之傳統療法的高侵入性和影響廣泛的不良反應，該類療法在中晚期患者治療中的地位逐漸被新型免疫療法所替代。
新型療法涵蓋了幾個大類包括腫瘤免疫抗體藥物、細胞基因治療、溶瘤病毒療法等。溶瘤病毒療法的研究開發長期集中在實體瘤適應癥，得益于其獨特的生物特性，該療法在實體瘤治療上有著獨特的優勢。
在建立符合臨床要求的安全性和有效性的基礎上，溶瘤病毒療法未來可能深入不同的血液瘤適應癥，為廣大患者提供新的治療選擇。
圖表9：OV優劣勢分析對比 （資料來源：智銀醫藥資料庫）
02 全球行業市場情況
2.1 抗腫瘤藥物市場
2.1.1 全球發病人數
腫瘤已成為危害人類健康最嚴重的疾病之一，發病人數持續增加，死亡率高，當前傳統腫瘤治療手段仍存在許多未被滿足的臨床需求，溶瘤病毒療法提供了新的治療方式。
2020年，全球惡性腫瘤總發病人數達到1,929萬人，隨著人口老齡化、不良生活習慣以及社會環境因素的影響，預計腫瘤發病人數將持續增加，2025年發病人數將達到2,162萬，2020至2025年復合年增長率為2.3%。
溶瘤病毒作為一種新型腫瘤免疫療法，通過直接裂解腫瘤細胞或者抗腫瘤免疫反應達到殺傷腫瘤細胞的目的，而不影響正常細胞的生長，為廣大惡性腫瘤患者帶來希望。
圖表10：全球與中國腫瘤發病與死亡人數 （資料來源：沙利文，智銀醫藥資料庫）
2.1.2 抗腫瘤藥物市場規模
全球及中國抗腫瘤藥物市場近年來持續增長，隨著腫瘤患者的增加以及腫瘤治療技術不斷創新，預計全球及中國抗腫瘤藥物市場將進一步擴大。
受到全球癌癥人口的增長以及前沿癌癥治療方法興起的共同影響，全球腫瘤藥物市場規模持續增長。截至2020年底，全球抗腫瘤藥物市場規模為159.3億美元，較上年增加15.8億美元，同比增長11.01%；預計2021年全球抗腫瘤藥物市場規模將達到177.9億美元。
圖表11：全球與中國抗腫瘤藥物市場規模 （資料來源：智研咨詢，智銀醫藥資料庫）
2020年，全球腫瘤藥物市場以靶向藥物為主，占比為60.4%，化療及腫瘤輔助用藥占比較低，腫瘤免疫治療占比為23.4%。隨著技術不斷創新，腫瘤免疫治療市場占比將擴大，2030年預計占比達到47.6%。
圖表12：全球抗腫瘤藥物市場拆分 （資料來源：沙利文，智銀醫藥資料庫）
2.2 溶瘤病毒市場
全球及溶瘤病毒行業市場規模在技術創新、政策利好及研發投入增長的背景下將快速擴增。
2016年至2020年，全球溶瘤病毒市場增長較緩。隨著技術創新，更多溶瘤病毒產品商業化，預測未來溶瘤病毒市場規模有快速增長趨勢，預計于2025年全球整體市場規模達到67.9億美元，2020到2025年（估計）全球溶瘤病毒市場復合年增長率為171.2%。
圖表13：全球及中國溶瘤病毒市場規模 （資料來源：沙利文，智銀醫藥資料庫）
03 國內行業市場情況
3.1 腫瘤方面
3.1.1 中國發病人數
2020年，中國惡性腫瘤總發病人數約為457萬人，預計未來腫瘤發病人數將不斷增加，2025年將達到520萬，2020至2025年復合增長率為2.6%。2020年，中國惡性腫瘤死亡人數約271萬人，預計2025年達到312萬人。在患者增加以及腫瘤領域大量未被滿足的臨床需求推動下，溶瘤病毒療法市場將不斷擴大。
圖表14：中國腫瘤發病與死亡人數 （資料來源：《2018年全球癌癥統計報告》，智銀醫藥資料庫）
3.1.2 抗腫瘤藥物市場規模
腫瘤治療技術的不斷創新使得中國腫瘤治療市場未來幾年也處于上升態勢。預計中國抗腫瘤藥物市場在2025年將會達到603億美元，年復合增長率為16.1%。
圖表15：中國抗腫瘤藥物市場規模 （資料來源：智研咨詢，智銀醫藥資料庫）
目前，中國抗腫瘤藥物市場中化療及輔助用藥占主導，達到總市場的63.4％。靶向藥物占29.1％的比例，7.5％為腫瘤免疫治療，滯后于全球市場。隨著政策及監管體系的完善、技術不斷成熟和患者負擔能力提高，中國抗腫瘤藥物市場將快速發展，預計2030年腫瘤免疫治療將占據市場的39.9％，體現出未來腫瘤免疫治療市場的巨大潛力。
圖表16：中國抗腫瘤藥物市場拆分 （資料來源：沙利文，智銀醫藥資料庫）
3.2 溶瘤病毒方面
2016年至2019年，中國溶瘤病毒市場從2.7億元增長到6.7億元，復合年增長率為11.1%。預測未來中國溶瘤病毒市場規?？焖僭鲩L，中國溶瘤病毒藥物市場規模將以16.2%的年復合增長率繼續保持增長，到2024年，市場規模有望上升至14.3億元。
圖表17：中國溶瘤病毒市場規模 （資料來源：頭豹研究院，智銀醫藥資料庫）
3.3 市場驅動力分析
3.3.1 醫藥市場規模分析
中國是全球第二大醫藥市場，預計到2025年，中國醫藥市場規模將達到3,315億美元，在全球市場份額的比重也將上升到19.4%。同期的中國復合年均增長率為9.6%，將超過全球復合年均增長率（5.7%）。預計2020年至2025年，中國醫藥市場的復合年均增長率將高于全球其他地區。
受到政策紅利、大量的研發投入、人口紅利等影響，未來中國醫藥市場占全球醫藥市場份額將持續上升，為溶瘤病毒產業發展帶來充足的市場空間。
圖表18：全球及中國醫藥市場 （資料來源：沙利文，智銀醫藥資料庫）
3.3.2 研發投入分析
由于患者需求的增長、相關政策的支持以及創新技術的推出，中國醫藥研發投入增速加快，將推動溶瘤病毒行業發展。
中國醫藥研發開支占營收比低于同期水平
2019年全球醫藥研發開支占營收比為13.8%，而中國市場占比僅為8.9%。隨著政策和人才紅利的推動，預計未來中國制藥企業將加大創新藥物研發開支，溶瘤病毒行業具有較大市場潛力與增長空間。
中國醫藥研發開支具有較大增長潛力，利于溶瘤病毒產業快速發展
2020年，中國醫藥研發開支為247億美元，占全球總開支的12.1%。預計到2025年，中國醫藥研發開支將達到496億美元，占全球醫藥開支比重的16.8%。同期復合年增長率為15.0%，為全球醫藥研發開支復合年均增長率的近2倍。
在利好政策背景下，研發開支的增長將推動溶瘤病毒的技術創新與臨床轉化，促進溶瘤病毒產業快速發展。
圖表19：全球及中國醫藥研發開支 （資料來源：沙利文，智銀醫藥資料庫）
3.3.3 投融資分析
受政策、資金、人才支持，中國醫藥市場受資本市場的青睞?；蛑委煱∣V行業成為中國資本投資熱點，給予OV產業發展資金支持。
中國醫藥市場受資本市場青睞，預計未來資本投資仍會保持上升趨勢但趨于理性
在2015年，中國醫藥市場投資金額為32億美元，占全球投資額16.3%。到2019年，中國醫藥市場資本投資金額為50億美元，同期全球市場為407億美元，占比為12.3%。預計未來，中國和全球醫藥產業投資規模仍會增加。
醫藥投融資市場活躍，基因治療包括OV領域熱度升溫
據中國基因治療領域融資交易情況顯示，2020年度基因治療領域融資總金額約為101億美元，2016年至2020年復合年增長率達到72.1%。2020年IPO和私募基金的金額顯著增加。預計未來整個醫藥投融資市場仍會保持較高活躍度，基因治療領域的資本投入不斷增加，資本注入也將推動OV產業發展。
但同時溶瘤病毒藥物行業面臨科研投入風險、給藥技術制約風險、政策性風險、病毒復制受限風險，以及技術替代風險等行業風險。
圖表20：溶瘤病毒藥物行業風險 （資料來源：頭豹研究院，智銀醫藥資料庫）
3.3.4 CXO分析
OV相比傳統藥物研發投入多且研發生產難度較高，CRO/CDMO服務覆蓋病毒構建及優化、規?；糯螅兓b等OV研發生產流程中各階段，推動OV產業快速發展。
OV研發生產費用及難度較傳統藥物更高，CXO幫助企業控制成本
OV在研發生產各個階段的費用均超過傳統藥物，促使企業與成熟的CXO合作以期控制成本投入。近年來，興起了一批擁有自主知識產權和核心技術的醫藥創新研發團隊。
然而，這類小型或初創企業往往不具備生產所需的設施，缺乏生產相關的經驗，其通常需要與CDMO公司合作完成項目的研究和開發。OV作為研發投入和難度較高的創新療法，CXO通過成熟的生產工藝及設備提供病毒放大生產等服務，幫助企業控制成本，推動OV產業發展。
